John (John C. Reilly) ist ein geschiedener Pechvogel mit nur wenigen Sozialkontakten. Auf Drängen seiner Ex-Frau und gleichzeitig besten Freundin Jamie (Catherine Kenner) begleitet er sie und ihren Verlobten Tim (Matt Walsh) auf eine Party. Zur Überraschung aller gelingt es John tatsächlich, jemanden kennen zu lernen: die attraktive und lebhafte Molly (Marisa Tomei).
Als der erfahrene Zugführer Frank Barnes (Denzel Washington) und sein junger, neuer, ihm für diesen Tag zugeteilter Kollege Will Colson (Chris Pine) an einem Oktobermorgen zum Dienst antreten, ahnt keiner der beiden Männer, dass der Tag zur härtesten Prüfung ihres Lebens werden wird.
Olive (EMMA STONE) ist ein eher unauffälliges Mädchen – bis zu dem Tag, an dem sie einem Freund hilft, auf einer Party scheinbar seine Jungfräulichkeit zu verlieren. Zwar ist das alles nur gespielt, um die Zuhörer vor der Schlafzimmer-Tür zu täuschen, doch von nun an hat Olive einen Ruf weg, der sich gewaschen hat.
Machete (DANNY TREJO) hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez (STEVEN SEAGAL) tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst, weil er ihm als gefürchteter Ermittler der mexikanischen Bundespolizei gefährlich nahe gekommen war. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug.
